說起免疫療法，很多人可能都已經(jīng)知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角。
1986年的體外研究表明，從手術(shù)切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。
研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數(shù)量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細胞浸潤。
Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統(tǒng)會試圖打敗體內(nèi)蔓延的腫瘤。
過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發(fā)現(xiàn)并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統(tǒng)細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞。
目前，美國國家癌癥研究所NCI在這方面已經(jīng)取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實施治療，例如Moffitt癌癥中心。
2019年，F(xiàn)DA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發(fā)現(xiàn)的。
Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。
首先免疫細胞來源不同，TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據(jù)估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。
其次，這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。
Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應(yīng)答的獨特性。通過對75位患者的生物學(xué)樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發(fā)現(xiàn)，83％（62）的患者培養(yǎng)的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌癥患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細胞進行培養(yǎng)，擴增才能起到治療效果，這是非常復(fù)雜的。
第三，這些免疫細胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時，研究團隊聯(lián)合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。
一，晚期結(jié)直腸癌4年無進展
在2016年發(fā)表的文獻中，埃里克·特蘭（Eric Tran）與羅森伯格（Rosenberg）和其他研究人員合作，研究了使用這種方法成功治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的方法。接受靶向KRAS G12D突變的TIL治療后，患者肺部的七個轉(zhuǎn)移灶中6個病灶消失殆盡，其中三個完全消失，患者在4年后仍然沒有疾病進展。
二，晚期宮頸癌完全緩解
一名患有轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌并接受了多種聯(lián)合化療方案，包括順鉑，長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯(lián)合放療。隨后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，包括主動脈旁，雙側(cè)肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。
另一患者患有轉(zhuǎn)移性腺癌。她的原發(fā)性腫瘤對化放療無效。隨后轉(zhuǎn)移到更多的腹膜后淋巴結(jié)和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。在治療后，出現(xiàn)完全的臨床緩解（圖1B和1d）。
三，晚期膽管癌成為十年超級幸存者！
據(jù)報道，通過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者也取得了令人震驚的治療效果。
當超過1000億個專門識別腫瘤細胞的免疫細胞，浩浩蕩蕩地進入了這位已經(jīng)到了鬼門關(guān)患者的體內(nèi)。 效果真的驚人！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復(fù)很快。
下面的對照圖可以非常明顯看到，第二次治療前肺部布滿的腫瘤，包括一些個頭非常大的，第二次TIL治療20個月后復(fù)查，這些腫瘤都非常顯著的縮小了，現(xiàn)在她已經(jīng)成為了十年幸存者！
四，晚期乳腺癌完全緩解！
2018年，《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上發(fā)表的一份報告描述了在用對4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學(xué)難治性激素陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在報告發(fā)表時，反應(yīng)已經(jīng)持續(xù)進行了22個月以上，并且患者在4年后仍然沒有疾病。
22個月后，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）
一、首個實體瘤細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
2019年6月，F(xiàn)DA批準腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
FDA此次授予是基于正在進行的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數(shù)據(jù)，摘要數(shù)據(jù)顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應(yīng)率（ORR）為44％。
在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時，有27名可評估的患者。
■ 44％（12名）的患者有效果，包括1名完全應(yīng)答，9名部分應(yīng)答和2個未確認的部分應(yīng)答；
■ 疾病控制率為89％；
■ 中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答；
■ 沒有任何嚴重的副作用發(fā)生。
疾病控制率89%！首個迎戰(zhàn)實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！
二、疾病控制率80%，晚期黑色素瘤的新希望
LN-144是由Iovance公司近期研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的另一種專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。此外過繼性細胞療法還有大家知道的用T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以誘導(dǎo)自身免疫的抗腫瘤作用。
Iovance的創(chuàng)新細胞療法是基于患者自身的TIL。這些TIL在癌癥發(fā)生時會遷移到腫瘤處并且對腫瘤發(fā)起攻擊。然而，通常患者體內(nèi)的TIL數(shù)目不足以消滅腫瘤，而且腫瘤微環(huán)境會抑制TIL的功能。Iovance的T細胞癌癥免疫療法從患者體內(nèi)獲取腫瘤組織并且提取TIL，然后在體外使用IL-2細胞因子刺激TIL的擴增。這一體外刺激手段不但增加了TIL的數(shù)量，而且激活TIL的抗腫瘤能力。然后這些TIL被注回患者體內(nèi)，更有效地殺傷腫瘤細胞。
在一項最新的2期臨床試驗結(jié)果顯示，66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中：
1、疾病控制率（DCR）高達80％；
2、客觀緩解率達到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩(wěn)定；
3、中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應(yīng)持續(xù)時間。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。
對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞（淺藍色）以及體積小而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍色）；
第二步，將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養(yǎng)；
第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；
第四步，用病人的腫瘤細胞和擴增后的T淋巴細胞反應(yīng)，凡是能夠發(fā)生殺瘤效應(yīng)的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍色）；
第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養(yǎng)腫瘤特異性的TIL，三周內(nèi)培養(yǎng)10億個TIL；最后，回輸給預(yù)先做了清髓的腫瘤病人。
目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗，申請流程如下：
1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部；
2.醫(yī)學(xué)部初步評估后匹配合適的臨床試驗；
3.向相應(yīng)的試驗中心提交病歷資料；
4.評估通過后協(xié)助患者參加臨床試驗。
免疫腫瘤學(xué)的潛力剛剛開始實現(xiàn)。揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應(yīng)，以及將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。
參考資料： 1.https://www.iovance.com/wp-content/uploads/ASCO2019_Poster_C-145-04_cervical_FINAL.pdf
