急性感染和疫苗接種后，T細胞向效應T細胞（Teff）和記憶T細胞（Tmem）分化。
慢性感染和癌癥病人，T細胞受到抗原持續(xù)刺激，細胞記憶不能有效地發(fā)育分化，T細胞變得精疲力竭，稱之為T細胞耗竭（Tex）。
Tex細胞在功能上有別于Teff和Tmem，其特點是效應功能喪失，抑制性受體(IRS)表達增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變。
T細胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。
細胞因子產(chǎn)生缺陷，早期：IL-2和TNF產(chǎn)生缺陷。衰竭期：IFN-γ產(chǎn)生缺陷。
可能保留產(chǎn)生趨化因子的能力，包括MIP-1α，MIP-1β，和RANTES等
一般來說，Tex細胞效應功能喪失因疾病而異，與病原體負荷、病原體復制模式和位置、抗原表達以及炎癥環(huán)境等有關。
Tmem細胞的一個關鍵特性：通過細胞因子IL-7和IL-15，以不依賴抗原的方式，維持細胞的功能及穩(wěn)態(tài)自我更新。
在慢性感染過程中，病毒特異性的Tex細胞，由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信號通路的缺陷，無法通過IL-7和IL-15介導穩(wěn)態(tài)自我更新。
Tex細胞增殖是通過持續(xù)的抗原信號來維持的。但Tex細胞會失去對額外增殖信號的反應能力，并且對未來的相同抗原刺激沒有反應，導致記憶穩(wěn)態(tài)的喪失，也是人類Tex細胞的一個特征。
Tex細胞的一個關鍵特征是多IRS的增加和持續(xù)表達。免疫檢查點抑制劑可以部分地逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。
近些年，越來越多的抑制性受體被發(fā)現(xiàn)，見下表：
抑制性受體，在Teff有短暫表達，以確保在其發(fā)揮完作用后，功能被抑制，維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫性疾病。
在許多慢性感染和癌癥中，多個IRS的共同表達是Tex細胞的共同特征，因而聯(lián)合靶向是目前治療癌癥的主要臨床治療策略。
Tex細胞的轉(zhuǎn)錄圖譜顯示代謝失調(diào)。在體外，PD-1交聯(lián)減弱PI3K、Akt和mTOR信號，直接影響代謝途徑，包括抑制糖酵解。在體內(nèi)，發(fā)育中的Tex細胞表現(xiàn)出代謝紊亂，包括抑制細胞呼吸、降低葡萄糖攝取和線粒體能量失調(diào)。
PD-1阻斷可以恢復合成代謝，增強葡萄糖攝取，導致腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的增加。
與Teff和TMEM細胞相比，Tex細胞現(xiàn)在被認為有一個獨特的轉(zhuǎn)錄程序。基因表達的變化包括編碼IRS，轉(zhuǎn)錄因子，控制TCR信號通路、共刺激和細胞因子信號以及細胞代謝。
慢性感染或癌癥的一個關鍵特征是T細胞持續(xù)接觸抗原，高抗原負載和長時間的抗原暴露都會導致更嚴重的T細胞衰竭。
促進T細胞耗竭的細胞因子
IL-10
IL-10是一種STAT3誘導的細胞因子，常與減弱T細胞活化有關。阻斷IL-10可預防和/或逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。多種免疫細胞類型，包括樹突?
