本周，來自哈佛-麻省理工學院Broad研究所等六所頂級研究機構的科學家們，又干了一件大事情。
由金鑫和Todd R. Golub領銜的研究團隊，給500個人類癌癥細胞系打上了特殊的標簽，研究了它們的轉移相關特征，創(chuàng)建了有史以來第一張關于不同癌癥如何擴散的地圖——MetMap[1]。
相關數(shù)據(jù)可以幫助科學家發(fā)現(xiàn)癌癥轉移的新細節(jié)，更深入地了解是什么驅動了癌癥的轉移，為什么一些癌癥比其他癌癥擴散得更兇猛，以及如何用新的癌癥藥物潛在地減緩或阻止轉移這一致命的過程。
相關研究成果以封面報道的形式，刊登在頂級期刊《自然》上。Todd R. Golub是通訊作者，金鑫是共同通訊作者和第一作者。
《自然》的封面
絕大多數(shù)的癌癥相關死亡，是癌細胞的擴散轉移導致的。
時至今日，我們對癌癥轉移的了解仍非常有限。幾乎沒有辦法確定某個癌癥是否會轉移；如果轉移，擴散的程度如何，會波及哪些組織或器官，也很難判斷。
人類癌細胞系一直是科學家主要的研究對象，為人類對抗癌癥立下汗馬功勞。研究人員認為，可以利用人類癌細胞系，結合異種移植模型，研究數(shù)百個人類癌細胞系的器官特異性轉移潛能，促進人類對癌細胞轉移有更深入的認知。
然而，由于人類癌細胞系數(shù)量眾多，逐個完成體內測試的話，一方面是費時、費力、費錢，另一方面實驗過程中的變量不易控制。
因此，金鑫和Todd R. Golub提出了一個新的高通量研究方法。
他們先給每一個癌細胞系做了DNA條形碼標記，然后將所有需要研究的癌細胞系混合在一起，注射到免疫缺陷小鼠體內。五周之后，再采集小鼠不同組織或器官的樣本，完成高通量測序，看看不同的組織或器官中各種DNA條碼的量。
從理論上講，通過這種方法可以了解不同癌細胞系的轉移偏好性以及擴散路徑。這個研究思路看上去簡單，不過金鑫博士研究的可是500個癌細胞系，難度和工作量可想而知。
研究方法
金鑫博士先用4個乳腺癌細胞系檢驗了他的想法，證實可行性之后，又在21個基底樣乳腺癌細胞系中進一步證實該方法的可靠性。
從目前已經發(fā)表的研究成果來看，基底樣乳腺癌在患者中具有多樣化的轉移能力[2]。金鑫博士的研究得到了一致的結論：21個癌細胞系的轉移模式多樣。
例如，MDAMB231等廣泛轉移定植，HCC1954主要入侵大腦，HCC1143等完全不轉移 。值得注意的是編號為BT20的癌細胞系，在多個器官中被檢測到，但在所有器官中的豐度都很低，這反映了它有定植能力，但沒有擴張能力。
21個乳腺癌細胞系的轉移圖譜
乳腺癌細胞系的研究數(shù)據(jù)，證實了上述研究思路的可行性。于是，金鑫博士將這種方法應用于跨越21個癌種的503個癌細胞系，以構建一個全系癌細胞轉移圖譜（MetMap）。
而且為了檢驗轉移圖譜數(shù)據(jù)集的穩(wěn)定性，金鑫博士等還特地構建了兩種不同細胞系模式：一個是給模式小鼠一次性注射498個癌細胞系（MetMap500）；另一個是注射5個癌種的各25個癌細胞系，累計125個癌細胞系（MetMap125）。
研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是改變注射的癌細胞數(shù)量，還是改變測試小鼠年齡和隊列大小，得出的結果都沒有隨這些參數(shù)發(fā)生大幅變化。這一方面說明癌細胞轉移潛力的相關性很強，另一方面表明該方法是非常穩(wěn)健。
研究方法穩(wěn)定
那么通過這種方法取得的數(shù)據(jù)是否反映了癌癥在人體內的轉移行為呢？
為了解答這個問題，金鑫博士分析了細胞系的現(xiàn)有臨床注釋?；诖?，他們發(fā)現(xiàn)癌細胞轉移的潛能與癌癥的類型、來自原發(fā)灶還是轉移灶，以及患者的年齡相關；與患者的性別、人種沒有相關性。
例如，黑色素瘤和胰腺癌在人體內傾向于轉移[3]，金鑫博士在研究中也觀察到了同樣的傾向。相比之下，來源于腦腫瘤的細胞系一般是非轉移性的，之前的基礎研究也發(fā)現(xiàn)它們確實有不易發(fā)生血源性擴散的傾向[4，5]。其他還有很多類似的一致結論，我這里就不再一一列舉。
有一個出乎意料的現(xiàn)象是：癌細胞的轉移潛能降低與患者年齡增加之間竟然存在相關性。對于這一點，研究人員表示需要進一步的研究確定。
癌細胞的轉移潛能與年齡之間的關系
此外，金鑫博士等還發(fā)現(xiàn)，癌細胞系的轉移潛能并不能簡單地用體外增殖速度或突變負擔來解釋，這表明轉移的背后應該還有更精妙的分子機制不為人所知。
為了進一步揭示背后的分子機制，金鑫博士等以乳腺癌及其腦轉移為研究切入點，從體細胞突變、DNA拷貝數(shù)變異、轉錄組、代謝組、CRISPR-Cas9功能性基因組全面篩選等角度，深入展開了研究。
經過層層深入分析，金鑫博士等逐漸發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞系的腦轉移潛能與脂質合成之間有很強的相關性。代謝組分析發(fā)現(xiàn)，高腦轉移癌細胞中膽固醇種類的水平增加，三酰甘油（TAGs）水平的全面下降。相比之下，非腦轉移癌細胞的TAGs水平較高。
實際上，大腦也不是將脂肪酸作為TAGs儲存，而是積累專門的脂質來支持神經活動和大腦功能[6，7]。
不同組織器官的脂類水平
研究人員認為，這種現(xiàn)象背后的可能原因是，其他組織中富含的TAGs等在大腦中并不豐富，乳腺癌細胞要想在大腦微環(huán)境中生存，它們必須通過其他途徑獲取脂質，這符合種子與土壤假說[8]。
通過CRISPR-Cas9功能性基因組全面篩選的方法，金鑫博士等發(fā)現(xiàn)介導上述脂代謝狀態(tài)變化的是轉錄因子SREBF1。SREBF1的敲除會導致癌細胞內TAGs水平增加，膽固醇等的水平下降。
基于以上的遺傳、代謝、轉錄組和功能基因組證據(jù)，不難發(fā)現(xiàn)SREBF1介導的脂質代謝與乳腺癌的腦轉移之間存在關聯(lián)。后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，SREBF1不是癌細胞播種必需的，而是在癌細胞在大腦微環(huán)境中增殖所必需的。
一個藥物研發(fā)的新方向就這樣出現(xiàn)了。
總的來說，金鑫和Todd R. Golub領銜的研究團隊首次構建了500個人類癌細胞系的轉移圖譜，證明了研究方法的可行性和有效性，還以乳腺癌腦轉移為例，為新藥研發(fā)找到了新靶點。
參考文獻：