盡管新冠疫情給大家的研究工作帶來了諸多不便,但回顧 2020 年,國內(nèi)免疫學界還是給大家?guī)砹瞬簧倭钊擞∠笊羁痰墓ぷ?—— 腫瘤免疫的繼續(xù)推進、神經(jīng)免疫的開創(chuàng)發(fā)現(xiàn)、免疫在新冠研究中的大放異彩……
嵌合抗原受體 T 細胞(CAR-T)療法為人類戰(zhàn)勝癌癥帶來勝利曙光。然而,CAR-T 治療卻會帶來嚴重的副作用 —— 炎癥因子風暴(Cytokine release syndrome,CRS)。
2020 年 1 月 17 日,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院黃波教授團隊在 Science Immunology 上發(fā)表了題為 Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ,引起行業(yè)內(nèi)外廣泛的關(guān)注!
圖片來源:Science Immunology這項研究發(fā)現(xiàn) CAR-T 細胞通過釋放顆粒酶 B 快速激活靶細胞中的 caspase 3。活化的 caspase 3 可切割活化 GSDME(GSDME 是在 B 白血病和其他靶細胞中高表達的一種打孔蛋白,是細胞焦亡的執(zhí)行蛋白之一),進而導致大面積的細胞焦亡的發(fā)生。
細胞焦亡釋放的因子會激活巨噬細胞中的 caspase 1,進而切割活化 GSDMD,從而導致細胞因子的釋放和隨后的 CRS 的發(fā)生。
發(fā)燒是一種在感染和損傷時產(chǎn)生的生理反應。通常認為適當程度的發(fā)燒有助于提高生物體抵抗病原體的能力,提高存活率。然而發(fā)燒也是許多自身免疫性疾病的共同臨床癥狀,臨床上有大約 20% 原因不明的發(fā)燒患者后期被診斷出罹患自身免疫疾病,提示發(fā)燒在自身免疫性疾病中可能具有致病作用。
圖片來源:Immunity2020 年 2 月 11 日,清華大學醫(yī)學院董晨院士團隊在 Immunity 上發(fā)表題為 Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的研究論文 (2)。
該研究首次揭示發(fā)燒和 T 細胞免疫應答以及自身免疫疾病的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)發(fā)燒能特異性地增強 Th17 細胞分化及 IL-17 的表達,提升其致炎能力,加重 Th17 細胞相關(guān)的小鼠模型自身免疫疾病癥狀。這一調(diào)節(jié)機制可能成為治療人類自身免疫性疾病的潛在靶標。
圖片來源:Immunity腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),尤其是 T 細胞,在癌癥治療時對于控制腫瘤進展至關(guān)重要。然而,腫瘤浸潤的 B 細胞在抗腫瘤免疫中的作用,特別是在控制腫瘤進展中的作用仍有很大的爭議。
2020 年 3 月 5 日,中山大學蘇士成團隊在 Cell 上發(fā)表了題為 Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity 的研究論文 (3)。
圖片來源:Cell這項研究證明了化療誘導的補體信號促進了 ICOSL+ B 細胞的生成,進而增強了腫瘤特異性 T 細胞的反應。然而,CD55 高表達的腫瘤會抑制這一作用的產(chǎn)生,因此 CD55 可能成為在癌癥治療中增強 B 細胞介導的抗腫瘤免疫反應的治療靶標。
圖片來源:Cell2020 年 4 月 17 日,北京生命科學研究所邵峰院士課題組在 Science 發(fā)表了題為 Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells 的研究成果,再次刷新了我們對焦亡的認識 (4)。
圖片來源:Science這項發(fā)現(xiàn)改寫了焦亡只能經(jīng) Caspase 活化的定論,首次揭示了細胞毒性淋巴細胞所分泌的顆粒酶 A(Granzyme A)通過切割 Gasdermin B (GSDMB) 以誘發(fā)細胞焦亡的重要機制。這一發(fā)現(xiàn)對經(jīng)典免疫學教科書中「細胞毒性淋巴細胞誘導靶細胞發(fā)生凋亡」的認知進行了重要的補充。
圖片來源:Science此外,這項研究還證實了 Granzyme A-GSDMB 通路在機體的抗腫瘤免疫過程中的重要作用,為腫瘤免疫提供了新思路。
2020 年 4 月 29 日,清華大學醫(yī)學院免疫學研究所祁海課題組、上??萍即髮W胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組在 Nature 合作發(fā)表題為 Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation(受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應答)的研究成果 (5)。
圖片來源:Nature該研究通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核 CRH 神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路;這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答,并可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調(diào)控。
據(jù)悉,這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學明確、由神經(jīng)信號傳遞而非內(nèi)分泌激素介導的、中樞神經(jīng)對適應性免疫應答進行調(diào)控的通路,它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學研究拓展出了一個新方向。
圖片來源:Nature本文的通訊作者祁海教授猜測,未來通過神經(jīng)免疫學的進一步研究,應該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同「冥想」、 「禪修」過程對免疫系統(tǒng)的影響,從而給我們?yōu)榧訌姟该庖吡Α苟_選擇鍛煉或其它修行方式提供更明確的科學依據(jù)。這是他題圖「勤動」所表達的愿景。
題圖:「勤動」與增強免疫的中樞神經(jīng)核團與環(huán)路 圖片來源:清華大學醫(yī)學院有趣的是,這項研究還被寫入了 2020 年山東卷的高考題,大家看看自己還會做嗎?(參考答案請見評論區(qū)~)
圖片來源:2020 年山東高考生物試卷中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)是中性粒細胞活化時釋放的胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),它由包裹著對微生物有毒的酶的 DNA 網(wǎng)絡組成。越來越多的證據(jù)表明,NETs 介導癌細胞的侵襲特性的增強,但是它們?nèi)绾未龠M轉(zhuǎn)移仍然是未知的。
2020 年 6 月 11 日,中山大學中山醫(yī)學院宋爾衛(wèi)院士、蘇士成教授團隊在 Nature 上在線發(fā)表了題為 DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 的研究成果 (6)。該研究發(fā)現(xiàn) 腫瘤細胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA,進而介導腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生;監(jiān)測血液樣本中的 NET-DNA 可能作為評估腫瘤患者預后的一種方法。
圖片來源:Nature先前的研究認為 NET 依賴肝轉(zhuǎn)移是通過 NET 物理捕獲「路人」癌細胞的間接機制引起的,在這篇研究中作者首次發(fā)現(xiàn) NET-DNA 可發(fā)揮類似趨化因子的作用來趨化癌細胞的定向移動。
腫瘤細胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA,進而介導腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
圖片來源:Nature在臨床上,乳腺癌和結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移灶中存在大量 NETosis,血液中 NETs 水平的升高可以作為預測早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移風險的生物標志物。在體內(nèi)小鼠模型中,靶向 CCDC25 減少了 NET 介導的遠處轉(zhuǎn)移的形成,表明 CCDC25 可能作為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點。
2020 年 7 月 30 日,中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心許琛琦團隊,北京大學醫(yī)學部黃超蘭團隊以及加州大學圣地亞哥分校的惠恩夫團隊在 Cell 上合作發(fā)表了題為 Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy 的研究論文 (7)。該研究從 T 細胞信號轉(zhuǎn)導的基礎(chǔ)研究出發(fā),提出了 CAR-T 細胞治療的新方法。
圖片來源:Cell這項研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)的嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)中引入 CD3ε 可以提高 CAR-T 細胞的存活,從而提高抗腫瘤效果并能減輕過多細胞因子分泌造成的副作用。
圖片來源:Cell (裝載了 CD3ε 的 CAR-T 細胞)裝配了新型發(fā)動機的升級版鏟車相比原版鏟車(28Z CAR-T 細胞)續(xù)航更久(細胞生長持續(xù)性更好),排放更低(細胞因子分泌更少),具有更強的清除腫瘤活性。2020 年 8 月 24 日,北京大學生命科學學院蔣爭凡團隊與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心生物治療科韓為東團隊在 Cell Research 上合作發(fā)表了題為 Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy 的研究成果 (8)。
圖片來源:Cell Research在本研究中,蔣爭凡實驗室發(fā)現(xiàn) Mn2 + 可有效激活人或小鼠細胞的 cGAS-STING 通路,顯著促進抗原遞呈細胞對于腫瘤抗原的遞呈能力,從而增強細胞毒性 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
韓為東團隊已完成的「錳免療法」I 期臨床結(jié)果顯示,針對多種復發(fā)難治或進展期上皮源腫瘤,Mn2 + 聯(lián)合 PD-1 抑制劑方案表現(xiàn)出了令人欣喜的顯著療效(客觀緩解率達 45.5%,疾病控制率達 90.9%)。
圖片來源:Cell Research 封面由于錳的儲備量巨大,二價錳溶液的制備簡單、成本低廉,它的運輸、儲存非常方便,這些優(yōu)點使得「錳免療法」容易得到應用并可顯著降低腫瘤治療成本,造福于患者和國家。
2020 年 4 月 16 日,北京大學張澤民課題組聯(lián)合北京大學人民醫(yī)院申占龍課題組以及多位美國科學家,在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer 的研究論文 (9)。該研究在單細胞水平對結(jié)直腸癌患者及小鼠模型的腫瘤微環(huán)境進行了系統(tǒng)性的刻畫和比較, 揭示了兩種靶向髓系細胞的免疫治療策略潛在的作用機理。
圖片來源:Cell2020 年 12 月 23 日,復旦大學樊嘉、楊欣榮團隊聯(lián)合華大基因劉石平及吳靚,在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma 的研究論文 (10)。運用單細胞全長轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù),對肝癌原發(fā)腫瘤和早期復發(fā)腫瘤的免疫微生態(tài)系統(tǒng)做出了系統(tǒng)性的刻畫, 在單細胞水平上揭示了早期復發(fā)肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機制。
圖片來源:Cell2020 年 5 月 18 日,北京大學謝曉亮團隊聯(lián)合多家單位在 Cell 發(fā)表題為 Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells 的研究論文 (11)。
圖片來源:Cell這項研究利用高通量單細胞 RNA 和 VDJ 測序技術(shù),從恢復期患者的抗原富集 B 細胞中快速鑒定出新冠病毒中和單克隆抗體。在小鼠模型中,該抗體表現(xiàn)出較強的治療和預防效果。中和抗體被篩出來了,特效藥還會遠嗎?
三分鐘看懂新冠病毒中和抗體篩選 視頻來源:BIOPIC & 混知
2020 年 5 月 22 日,軍事科學院的陳薇院士團隊在 Lancet 發(fā)表了 Ad5 腺病毒載體新冠疫苗臨床試驗結(jié)果: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial(12)。
這是首個公開發(fā)表的經(jīng)同行評議的新冠病毒疫苗臨床試驗結(jié)果,其數(shù)據(jù)顯示該疫苗安全且耐受性良好,能夠在人體內(nèi)誘導針對新冠病毒的免疫應答,是新冠疫苗研發(fā)中的里程碑式進展。
圖片來源:Lancet限于篇幅,還有很多令人印象深刻的研究沒能在這篇文章中一起整理出來,大家還有什么印象深刻的研究,歡迎在評論區(qū)留言哦 ~
新的一年,期待有更多的精彩研究!
參考文獻: