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盤點 2020 年中國學者的十大免疫學研究成果,有的已經(jīng)被寫進高考題

圖1:兩名患者的取樣分布

盡管新冠疫情給大家的研究工作帶來了諸多不便,但回顧 2020 年,國內(nèi)免疫學界還是給大家?guī)砹瞬簧倭钊擞∠笊羁痰墓ぷ?—— 腫瘤免疫的繼續(xù)推進、神經(jīng)免疫的開創(chuàng)發(fā)現(xiàn)、免疫在新冠研究中的大放異彩……

1. CAR-T 治療為何會誘導炎癥因子風暴的發(fā)生?

嵌合抗原受體 T 細胞(CAR-T)療法為人類戰(zhàn)勝癌癥帶來勝利曙光。然而,CAR-T 治療卻會帶來嚴重的副作用 —— 炎癥因子風暴(Cytokine release syndrome,CRS)。

2020 年 1 月 17 日,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院黃波教授團隊在 Science Immunology 上發(fā)表了題為 Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ,引起行業(yè)內(nèi)外廣泛的關(guān)注!

圖片來源:Science Immunology

這項研究發(fā)現(xiàn) CAR-T 細胞通過釋放顆粒酶 B 快速激活靶細胞中的 caspase 3。活化的 caspase 3 可切割活化 GSDME(GSDME 是在 B 白血病和其他靶細胞中高表達的一種打孔蛋白,是細胞焦亡的執(zhí)行蛋白之一),進而導致大面積的細胞焦亡的發(fā)生。

細胞焦亡釋放的因子會激活巨噬細胞中的 caspase 1,進而切割活化 GSDMD,從而導致細胞因子的釋放和隨后的 CRS 的發(fā)生。

2. 發(fā)燒是如何影響機體免疫反應的?

發(fā)燒是一種在感染和損傷時產(chǎn)生的生理反應。通常認為適當程度的發(fā)燒有助于提高生物體抵抗病原體的能力,提高存活率。然而發(fā)燒也是許多自身免疫性疾病的共同臨床癥狀,臨床上有大約 20% 原因不明的發(fā)燒患者后期被診斷出罹患自身免疫疾病,提示發(fā)燒在自身免疫性疾病中可能具有致病作用。

圖片來源:Immunity

2020 年 2 月 11 日,清華大學醫(yī)學院董晨院士團隊在 Immunity 上發(fā)表題為 Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的研究論文 (2)。

該研究首次揭示發(fā)燒和 T 細胞免疫應答以及自身免疫疾病的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)發(fā)燒能特異性地增強 Th17 細胞分化及 IL-17 的表達,提升其致炎能力,加重 Th17 細胞相關(guān)的小鼠模型自身免疫疾病癥狀。這一調(diào)節(jié)機制可能成為治療人類自身免疫性疾病的潛在靶標。

圖片來源:Immunity

3. 腫瘤中 B 細胞的雙面由何決定?

腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),尤其是 T 細胞,在癌癥治療時對于控制腫瘤進展至關(guān)重要。然而,腫瘤浸潤的 B 細胞在抗腫瘤免疫中的作用,特別是在控制腫瘤進展中的作用仍有很大的爭議。

2020 年 3 月 5 日,中山大學蘇士成團隊在 Cell 上發(fā)表了題為 Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity 的研究論文 (3)。

圖片來源:Cell

這項研究證明了化療誘導的補體信號促進了 ICOSL+ B 細胞的生成,進而增強了腫瘤特異性 T 細胞的反應。然而,CD55 高表達的腫瘤會抑制這一作用的產(chǎn)生,因此 CD55 可能成為在癌癥治療中增強 B 細胞介導的抗腫瘤免疫反應的治療靶標。

圖片來源:Cell

4. 改寫教科書,細胞毒性淋巴細胞誘導靶細胞發(fā)生不依賴 Caspase 的焦亡!

2020 年 4 月 17 日,北京生命科學研究所邵峰院士課題組在 Science 發(fā)表了題為 Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells 的研究成果,再次刷新了我們對焦亡的認識 (4)。

圖片來源:Science

這項發(fā)現(xiàn)改寫了焦亡只能經(jīng) Caspase 活化的定論,首次揭示了細胞毒性淋巴細胞所分泌的顆粒酶 A(Granzyme A)通過切割 Gasdermin B (GSDMB) 以誘發(fā)細胞焦亡的重要機制。這一發(fā)現(xiàn)對經(jīng)典免疫學教科書中「細胞毒性淋巴細胞誘導靶細胞發(fā)生凋亡」的認知進行了重要的補充。

圖片來源:Science

此外,這項研究還證實了 Granzyme A-GSDMB 通路在機體的抗腫瘤免疫過程中的重要作用,為腫瘤免疫提供了新思路。

5. 腦 - 脾神經(jīng)環(huán)路的發(fā)現(xiàn),開辟神經(jīng)免疫學研究新方向!

2020 年 4 月 29 日,清華大學醫(yī)學院免疫學研究所祁海課題組、上??萍即髮W胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組在 Nature 合作發(fā)表題為 Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation(受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應答)的研究成果 (5)。

圖片來源:Nature

該研究通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核 CRH 神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路;這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答,并可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調(diào)控。

據(jù)悉,這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學明確、由神經(jīng)信號傳遞而非內(nèi)分泌激素介導的、中樞神經(jīng)對適應性免疫應答進行調(diào)控的通路,它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學研究拓展出了一個新方向。

圖片來源:Nature

本文的通訊作者祁海教授猜測,未來通過神經(jīng)免疫學的進一步研究,應該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同「冥想」、 「禪修」過程對免疫系統(tǒng)的影響,從而給我們?yōu)榧訌姟该庖吡Α苟_選擇鍛煉或其它修行方式提供更明確的科學依據(jù)。這是他題圖「勤動」所表達的愿景。

題圖:「勤動」與增強免疫的中樞神經(jīng)核團與環(huán)路 圖片來源:清華大學醫(yī)學院

有趣的是,這項研究還被寫入了 2020 年山東卷的高考題,大家看看自己還會做嗎?(參考答案請見評論區(qū)~)

圖片來源:2020 年山東高考生物試卷

6. 中性粒細胞「核武器」 NET 如何介導腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生?

中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)是中性粒細胞活化時釋放的胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),它由包裹著對微生物有毒的酶的 DNA 網(wǎng)絡組成。越來越多的證據(jù)表明,NETs 介導癌細胞的侵襲特性的增強,但是它們?nèi)绾未龠M轉(zhuǎn)移仍然是未知的。

2020 年 6 月 11 日,中山大學中山醫(yī)學院宋爾衛(wèi)院士、蘇士成教授團隊在 Nature 上在線發(fā)表了題為 DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 的研究成果 (6)。該研究發(fā)現(xiàn) 腫瘤細胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA,進而介導腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生;監(jiān)測血液樣本中的 NET-DNA 可能作為評估腫瘤患者預后的一種方法。

圖片來源:Nature

先前的研究認為 NET 依賴肝轉(zhuǎn)移是通過 NET 物理捕獲「路人」癌細胞的間接機制引起的,在這篇研究中作者首次發(fā)現(xiàn) NET-DNA 可發(fā)揮類似趨化因子的作用來趨化癌細胞的定向移動。

腫瘤細胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA,進而介導腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

圖片來源:Nature

在臨床上,乳腺癌和結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移灶中存在大量 NETosis,血液中 NETs 水平的升高可以作為預測早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移風險的生物標志物。在體內(nèi)小鼠模型中,靶向 CCDC25 減少了 NET 介導的遠處轉(zhuǎn)移的形成,表明 CCDC25 可能作為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點。

7. 「續(xù)航更久,排放更低」,CAR-T 細胞治療的繼續(xù)革新!

2020 年 7 月 30 日,中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心許琛琦團隊,北京大學醫(yī)學部黃超蘭團隊以及加州大學圣地亞哥分校的惠恩夫團隊在 Cell 上合作發(fā)表了題為 Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy 的研究論文 (7)。該研究從 T 細胞信號轉(zhuǎn)導的基礎(chǔ)研究出發(fā),提出了 CAR-T 細胞治療的新方法。

圖片來源:Cell

這項研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)的嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)中引入 CD3ε 可以提高 CAR-T 細胞的存活,從而提高抗腫瘤效果并能減輕過多細胞因子分泌造成的副作用。

圖片來源:Cell (裝載了 CD3ε 的 CAR-T 細胞)裝配了新型發(fā)動機的升級版鏟車相比原版鏟車(28Z CAR-T 細胞)續(xù)航更久(細胞生長持續(xù)性更好),排放更低(細胞因子分泌更少),具有更強的清除腫瘤活性。

8. 「錳免療法」在腫瘤臨床治療中表現(xiàn)出巨大應用前景

2020 年 8 月 24 日,北京大學生命科學學院蔣爭凡團隊與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心生物治療科韓為東團隊在 Cell Research 上合作發(fā)表了題為 Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy 的研究成果 (8)。

圖片來源:Cell Research

在本研究中,蔣爭凡實驗室發(fā)現(xiàn) Mn2 + 可有效激活人或小鼠細胞的 cGAS-STING 通路,顯著促進抗原遞呈細胞對于腫瘤抗原的遞呈能力,從而增強細胞毒性 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。

韓為東團隊已完成的「錳免療法」I 期臨床結(jié)果顯示,針對多種復發(fā)難治或進展期上皮源腫瘤,Mn2 + 聯(lián)合 PD-1 抑制劑方案表現(xiàn)出了令人欣喜的顯著療效(客觀緩解率達 45.5%,疾病控制率達 90.9%)。

圖片來源:Cell Research 封面

由于錳的儲備量巨大,二價錳溶液的制備簡單、成本低廉,它的運輸、儲存非常方便,這些優(yōu)點使得「錳免療法」容易得到應用并可顯著降低腫瘤治療成本,造福于患者和國家。

9. 單細胞測序繼續(xù)在腫瘤免疫研究中大放異彩

2020 年 4 月 16 日,北京大學張澤民課題組聯(lián)合北京大學人民醫(yī)院申占龍課題組以及多位美國科學家,在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer 的研究論文 (9)。該研究在單細胞水平對結(jié)直腸癌患者及小鼠模型的腫瘤微環(huán)境進行了系統(tǒng)性的刻畫和比較, 揭示了兩種靶向髓系細胞的免疫治療策略潛在的作用機理。

圖片來源:Cell

2020 年 12 月 23 日,復旦大學樊嘉、楊欣榮團隊聯(lián)合華大基因劉石平及吳靚,在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma 的研究論文 (10)。運用單細胞全長轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù),對肝癌原發(fā)腫瘤和早期復發(fā)腫瘤的免疫微生態(tài)系統(tǒng)做出了系統(tǒng)性的刻畫, 在單細胞水平上揭示了早期復發(fā)肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機制。

圖片來源:Cell

10. 最后的最后,怎么能忘了免疫學在新冠研究中的重要地位!

2020 年 5 月 18 日,北京大學謝曉亮團隊聯(lián)合多家單位在 Cell 發(fā)表題為 Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells 的研究論文 (11)。

圖片來源:Cell

這項研究利用高通量單細胞 RNA 和 VDJ 測序技術(shù),從恢復期患者的抗原富集 B 細胞中快速鑒定出新冠病毒中和單克隆抗體。在小鼠模型中,該抗體表現(xiàn)出較強的治療和預防效果。中和抗體被篩出來了,特效藥還會遠嗎?

三分鐘看懂新冠病毒中和抗體篩選 視頻來源:BIOPIC & 混知

2020 年 5 月 22 日,軍事科學院的陳薇院士團隊在 Lancet 發(fā)表了 Ad5 腺病毒載體新冠疫苗臨床試驗結(jié)果: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial(12)。

這是首個公開發(fā)表的經(jīng)同行評議的新冠病毒疫苗臨床試驗結(jié)果,其數(shù)據(jù)顯示該疫苗安全且耐受性良好,能夠在人體內(nèi)誘導針對新冠病毒的免疫應答,是新冠疫苗研發(fā)中的里程碑式進展。

圖片來源:Lancet

限于篇幅,還有很多令人印象深刻的研究沒能在這篇文章中一起整理出來,大家還有什么印象深刻的研究,歡迎在評論區(qū)留言哦 ~

新的一年,期待有更多的精彩研究!

參考文獻:
1.Y. Liu et al., Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome. Sci Immunol 5, (2020).
2.X. Wang et al., Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells. Immunity 52, 328-341 e325 (2020).
3.Y. Lu et al., Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity. Cell 180, 1081-1097 e1024 (2020).
4.Z. Zhou et al., Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science 368, (2020).
5.X. Zhang et al., Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation. Nature 581, 204-208 (2020).
6.L. Yang et al., DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature 583, 133-138 (2020).
7.W. Wu et al., Multiple Signaling Roles of CD3epsilon and Its Application in CAR-T Cell Therapy. Cell 182, 855-871 e823 (2020).
8.M. Lv et al., Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy. Cell Res 30, 966-979 (2020).
9.L. Zhang et al., Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell 181, 442-459 e429 (2020).
10.Y. Sun et al., Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma. Cell, (2020).
11.Y. Cao et al., Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells. Cell 182, 73-84 e16 (2020).
12.F. C. Zhu et al., Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet 395, 1845-1854 (2020).