模擬天然T細(xì)胞信號的合成受體，正在被用于癌癥、自身免疫和感染的免疫治療。嵌合抗原受體(CARs)、嵌合共刺激受體和工程T細(xì)胞受體(TCRs)等通過將基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，以特異性重定向T細(xì)胞，啟動效應(yīng)T細(xì)胞活化，促進(jìn)T細(xì)胞增殖及效應(yīng)功能。
其中應(yīng)用最成功的是CARs，它由細(xì)胞外抗原特異性單鏈可變免疫球蛋白片段(scFv)，融合到T細(xì)胞胞內(nèi)活化信號結(jié)構(gòu)域。CARs展現(xiàn)出良好的抗腫瘤效應(yīng)，但也引起威脅生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性，這些均與激活的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域信號相關(guān)。
CAR的基本結(jié)構(gòu)及共刺激結(jié)構(gòu)域（文獻(xiàn)1）
TCR被激活后，連接在TCR的CD3??，??鏈上的ITAM發(fā)生磷酸化。結(jié)合來自于共刺激分子及細(xì)胞因子的信號，改變T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序，誘導(dǎo)增殖，促進(jìn)細(xì)胞毒性功能，刺激細(xì)胞因子釋放。
CARs則將CD3 和共刺激分子CD28或者4-1BB結(jié)合在一起。無論是CD28/CD3CAR-T還是4-1BB/CD3CAR-T均取得了很好的效果，但是二者的細(xì)胞行為學(xué)還是有很大差別。CD28/CD3 CAR-T在輸注后的7天開始劇烈增殖，但很少能夠持續(xù)存留60天以上。4-1BB/CD3CAR-T在輸注后7-14天達(dá)到峰值，之后可以持續(xù)存留數(shù)月。4-1BB/CD3 CARs有更大的線粒體質(zhì)量，細(xì)胞更多表現(xiàn)記憶表型，在慢性抗原刺激下可以長時(shí)間保留效應(yīng)功能。
CD28/CD3和4-1BB/CD3CART細(xì)胞的表型、功能及存留時(shí)間的差異，由哪些機(jī)制決定?
CAR信號通路及功能（文獻(xiàn)2）
通過CD28/CD3 CAR和4-1BB/CD3CAR的活化信號，會產(chǎn)生幾乎相同的蛋白質(zhì)磷酸化事件( PLC-γ1 、ZAP-70、CAR-CD3 pTyr142等磷酸化)，提示二者使用了相同的信號通路。
信號通路磷酸化（文獻(xiàn)3）
雖然二者使用相同的信號通路，但是質(zhì)譜定量結(jié)果顯示：CD28/ CD3引起磷酸化水平，均顯著高于4-1BB/ CD3。
質(zhì)譜定量磷酸化動力學(xué)（文獻(xiàn)3）
在活化marker（CD69?
