基因治療是指將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異常基因引起的疾病，達(dá)到治療目的?；蛑委煹谋l(fā)起源于20世紀(jì)90年代初，隨著人類對(duì)基因治療的認(rèn)識(shí)不斷加深，基因療法也愈來(lái)愈成熟，經(jīng)過(guò)三十幾年科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，全球的基因治療行業(yè)已經(jīng)大步邁向成長(zhǎng)期，在某些適應(yīng)證上基因治療已經(jīng)比傳統(tǒng)的治療方案更加有優(yōu)勢(shì)。
2019年5月，全球首個(gè)治療輸血依賴型β地中海貧血（TDT）的基因療法Zynteglo（LentiGlobin，bb1111，含βA-T87Q珠蛋白編碼基因的自體CD34+細(xì)胞）獲得歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準(zhǔn)，其研發(fā)公司為藍(lán)鳥生物公司（bluebird bio）。Zynteglo是一種一次性基因療法，開發(fā)用于治療β 地中海貧血和鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）。2020年9月，EMA已授予Zynteglo治療SCD的優(yōu)先藥物資格（PRIME），此前，EMA還授予了Zynteglo治療SCD的孤兒藥資格（ODD）；在美國(guó)，F(xiàn)DA授予了Zynteglo治療SCD的ODD、快速通道資格（FTD）、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格（RMAT）、罕見兒科疾病資格（RPDD）。
目前，LentiGlobin基因療法用于治療SCD正處于臨床研究階段，臨床開發(fā)計(jì)劃包括已完成的1/2期HGB-205研究、正在進(jìn)行的1/2 期（HGB-206）和3期（HGB-210）臨床研究。但這個(gè)適應(yīng)癥的開發(fā)過(guò)程就沒(méi)有β 地中海貧血那么順利，2021年2月16日，藍(lán)鳥生物宣布停止基因療法LentiGlobin治療SCD的1/2期和3期臨床研究，原因是參加其基因療法LentiGlobin1/2 期（HGB-206）臨床試驗(yàn)的SCD患者中分別出現(xiàn)一例患急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和一例骨髓細(xì)胞異常增生癥（MDS）。2月23日，F(xiàn)DA發(fā)布公告稱將藍(lán)鳥公司治療SCD的LentiGlobin基因治療臨床試驗(yàn)方案擱置。在經(jīng)過(guò)FDA近一月的審查后，藍(lán)鳥生物宣布，其LentiGlobin基因療法是“極不可能（very unlikely）”導(dǎo)致接受治療的鐮狀細(xì)胞病患者出現(xiàn)AML的，數(shù)據(jù)證明LentiGlobin基因療法并不會(huì)使患者出現(xiàn)異常綜合征，藍(lán)鳥生物現(xiàn)在正與FDA談判計(jì)劃恢復(fù)臨床試驗(yàn)。
無(wú)獨(dú)有偶，在2020年8月時(shí)，F(xiàn)DA也拒絕過(guò)BioMarin的治療A型血友病的基因療法BMN270，因懷疑血友病患者接受基因治療不能終身受益，要求BioMarin提供所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數(shù)據(jù)；此后，不到半年的時(shí)間，UniQure的一項(xiàng)針對(duì)B型血友病的基因療法也被美國(guó)FDA叫停，起因是一位志愿者患肝癌。針對(duì)這些問(wèn)題，BioMarin 仍然希望其療法獲得批準(zhǔn)；UniQure 認(rèn)為癌癥病例不太可能與治療相關(guān)，臨床試驗(yàn)也在繼續(xù)進(jìn)行中。
這一次的烏龍事件也只是讓大家虛驚一場(chǎng)，基因治療手段仍然被寄予厚望，Zynteglo的獲批是一個(gè)好的開始，國(guó)內(nèi)外藥企對(duì)于血液疾病的基因治療持續(xù)布局，下一個(gè)上市的基因治療藥物能否花落血液疾病領(lǐng)域，也讓我們拭目以待。
血友病（Hemophilia）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A（血友病甲，缺乏凝血因子Ⅷ，患病人數(shù)約占80%～85%）、血友病B（血友病乙，缺乏凝血因子Ⅸ，患病人數(shù)約占15%～20%）和血友病C（血友病丙，缺乏凝血因子Ⅺ，罕見）。患者因凝血因子基因缺陷導(dǎo)致凝血功能障礙，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒(méi)有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。血友病患者自出生時(shí)即可發(fā)病，伴隨終身，如果得不到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的治療，致殘及致死率很高。
目前臨床上治療血友病常規(guī)方案是替代治療，即給患者補(bǔ)充所缺乏的凝血因子，但這種方案存在缺陷，如凝血因子在體內(nèi)半衰期短，需反復(fù)注射等，不能治愈，需要終身治療，但仍有出血風(fēng)險(xiǎn)，這不僅影響患者的正常生活，且治療費(fèi)用昂貴，給患者帶來(lái)很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。已上市的凝血因子代表產(chǎn)品如：Baxalta的Advate/Recombinate，諾和諾德的Novoseven，拜耳公司的KogenateFS等。Biogen的長(zhǎng)效凝血因子Alprolix和Eloctate、拜耳的重組長(zhǎng)效凝血因子 Kovaltry 也相繼獲批上市，長(zhǎng)效凝血因子藥物的市場(chǎng)和地位不斷拓展和鞏固。
近年來(lái)，市面上也出現(xiàn)了治療血友病的創(chuàng)新藥，如羅氏的Hemlibraa（Emicizumab，艾美賽珠單抗）是血友病藥物研發(fā)20年來(lái)首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療A型血友病的新藥。根據(jù)2019年羅氏財(cái)報(bào)，Hemlibra年銷售額達(dá)13.8億瑞士法郎，增長(zhǎng)超500%，Hemlibra需每周皮下注射一次，按照羅氏的定價(jià)，患者需要承擔(dān)第一年48.2萬(wàn)美元、此后44.8萬(wàn)美元/年的用藥成本。
基因療法對(duì)血友病的治療提供了“一勞永逸”的新思路，傳統(tǒng)藥物及像Hemlibra等新型抗體藥物將直面基因療法的沖擊。早在1991年，我國(guó)科學(xué)家就進(jìn)行了世界上首例血友病B的基因治療臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)階段多個(gè)基因治療臨床試驗(yàn)已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的療效與進(jìn)展，如BioMarin公司的A型血友病基因療法BMN 270已于近期提交了BLA申請(qǐng)，Sangamo/輝瑞的SB-525也處于III期臨床階段，血友病的用藥市場(chǎng)格局即將被基因療法所改變。
▲表1 處于臨床階段的部分血友病基因治療候選療法
血友病基因治療的主要模式為載體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)。載體介導(dǎo)即利用載體將目的基因轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞，使其在靶細(xì)胞中表達(dá)。細(xì)胞介導(dǎo)即提取患者細(xì)胞并利用ZFN、TALEN或CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因改造，擴(kuò)增后移植入患者體內(nèi)。基因治療可以使血友病患者體內(nèi)自行表達(dá)FVIII或FIX，甚至可達(dá)正常水平，這使之成為“一次性”治愈血友病的唯一手段。
研發(fā)基因療法用于治療血友病的代表公司：
BioMarin創(chuàng)立于1996年，總部位于美國(guó)，是一家針對(duì)慢性基因性疾病研發(fā)的公司。
BioMarin的候選產(chǎn)品BMN 270正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥和突破性療法認(rèn)定，也已獲得而歐盟PRIME資格。其生物制品許可申請(qǐng)（BLA）已被FDA受理，優(yōu)先審核用于治療嚴(yán)重A型血友病患者，這是美國(guó)第一個(gè)針對(duì)血友病的基因治療產(chǎn)品，也是有望成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療A型血友病患者的基因療法。
▲圖片來(lái)源：BioMarin官方網(wǎng)站
Spark成立于2013年，總部位于賓夕法尼亞，是一家專注于遺傳疾病基因治療產(chǎn)品開發(fā)的公司，2019年12月，羅氏以48億美金的價(jià)格完成對(duì)Spark的收購(gòu)。
Spark最初是研究罕見病特效孤兒藥的公司，2017年年底，其針對(duì)罕見眼科疾病的基因療法Luxturna獲FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)在美國(guó)上市的基因療法。其兩款治療血友病的明星產(chǎn)品SPK-9001和SPK-8011在臨床上也表現(xiàn)出很好的療效，此外，另一款基于AAV載體表達(dá)凝血因子VIII的基因療法SPK-8016也處于臨床階段。
▲圖片來(lái)源：Spark官方網(wǎng)站
UniQure創(chuàng)立于1998年，總部位于荷蘭，是一家從事基因治療藥物開發(fā)的生物制藥公司。UniQure擁有歐洲上市的首個(gè)基因療法Glybera，用于治療脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD）。
2020年6月，UniQure宣布與CSL Behring簽訂許可協(xié)議， CSLBehring獲得UniQure在B型血友病適應(yīng)癥上的的基因治療產(chǎn)品AMT-061的全球獨(dú)家權(quán)利，總交易額超20億美元。
▲圖片來(lái)源：UniQure官方網(wǎng)站
Sangamo創(chuàng)立于1995年，總部位于美國(guó)，是一家專注于基因編輯、基因治療和細(xì)胞治療平臺(tái)技術(shù)的生物制藥公司。Sangamo在ZFN基因編輯技術(shù)上深耕20余年，ZFN技術(shù)相關(guān)的專利基本由該公司持有，獲得包括鋅指蛋白設(shè)計(jì)、篩選、優(yōu)化、實(shí)驗(yàn)室及臨床應(yīng)用等多項(xiàng)專利。
2017年5月，Sangamo與Pfizer就一款A(yù)型血友病基因療法SB-525，簽署了全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，交易金額達(dá)5.45億美元。目前，F(xiàn)DA已授予SB-525孤兒藥地位和快速通道認(rèn)定。此外，2018年12月，Sangamo宣布1/2期臨床試驗(yàn)評(píng)估SB-FIX的第一位患者進(jìn)行治療，這是全球首個(gè)利用鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)并且針對(duì)B型血友病的在體基因編輯臨床試驗(yàn)，且該療法在2016年便獲FDA授予的孤兒藥資格。
▲圖片來(lái)源：Sangamo官方網(wǎng)站
ASC Therapeutics是一家快速發(fā)展的生物技術(shù)公司，通過(guò)其專有的基因編輯平臺(tái)TARGATTTM和其他基因編輯技術(shù)開發(fā)治療型產(chǎn)品，為尚珹投資在醫(yī)療領(lǐng)域的投資項(xiàng)目之一。
目前研發(fā)管線包括幾個(gè)臨床前階段的項(xiàng)目，重點(diǎn)關(guān)注血液病的研究。根據(jù)clinicaltrials.gov顯示，2021年4月，ASC Therapeutics公司將開展ASC-618治療中重度血友病A的安全性及初步療效評(píng)價(jià)臨床研究。另外，管線上還有治療A型血友病的基因療法ASC-518、治療B型血友病的基因療法ASC-519及治療β 地中海貧血的基因療法ASC-520處于早期研究階段。
▲圖片來(lái)源：ASC Therapeutics官方網(wǎng)站
Freeline創(chuàng)立于2015年，主要專注于利用基因療法的潛力為患有慢性全身性疾病的病人提供治愈性治療方法。Freeline開發(fā)了一種改進(jìn)的AAV病毒衣殼，這種強(qiáng)大的衣殼在B型血友病患者的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。
2018年，F(xiàn)reeline完成1.16億美元（約合人民幣7.54億元）的B輪融資，以推動(dòng)其主打產(chǎn)品用于治療B型血友病和法布里病的臨床開發(fā)，以及其他產(chǎn)品管線的進(jìn)展。同時(shí)新融資也將幫助Freeline進(jìn)一步提高其基于AAV（腺相關(guān)病毒）衣殼的生產(chǎn)和進(jìn)一步優(yōu)化能力。
▲圖片來(lái)源：Freeline官方網(wǎng)站
Ultragenyx成立于2010年，總部位于加利福尼亞，是一家專注罕見病新藥的研發(fā)和商業(yè)化的生物醫(yī)藥公司。
Ultragenyx與拜耳合作開發(fā)的用于治療A型血友病的基因療法BAY2599023 （DTX201）使用的是Regenxbio專有的NAV AAVhu37載體。DTX201最初是由Dimension研發(fā)，Ultragenyx于2017年11月完成對(duì)Dimension Therapeutics的收購(gòu)，獲得該產(chǎn)品。根據(jù)clinicaltrials.gov顯示，拜耳于2018年11月啟動(dòng)BAY2599023（DTX201）關(guān)于成人嚴(yán)重血友病A的臨床試驗(yàn)研究，這也是Bayer產(chǎn)品管線中唯一一款處于臨床階段的治療血友病的基因療法。
▲圖片來(lái)源：Ultragenyx官方網(wǎng)站
另外值得一提的是基因治療領(lǐng)域的新秀Regenxbio，Regenxbio致力于AAV（Adeno-associated virus，重組腺相關(guān)病毒）基因療法的開發(fā)和商業(yè)化。Regenxbio擁有的NAV技術(shù)平臺(tái)是一種專有的AAV基因遞送平臺(tái)，包括100多種新型AAV載體，比如AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10。
目前，Regenxbio已將NAV技術(shù)許可給10余家公司，并據(jù)此開發(fā)了超20個(gè)候選產(chǎn)品，主要用于治療神經(jīng)退行性疾病、血液疾病、視網(wǎng)膜疾病等適應(yīng)癥，合作方包括Novartis、Prevail、Pfizer、Takeda等企業(yè)。其中有2款治療A型血友病的基因候選產(chǎn)品，目前分別由Takeda和Ultragenyx/Bayer進(jìn)行后續(xù)開發(fā)。
▲圖片來(lái)源：Regenxbio官方網(wǎng)站
Generation Bio創(chuàng)立于2016年，總部位于美國(guó)，是一家創(chuàng)新型基因藥物公司，利用特有的非病毒基因治療平臺(tái)創(chuàng)建了一類新型的基因治療產(chǎn)品。其創(chuàng)新點(diǎn)在遞送系統(tǒng)，核心技術(shù)被稱為non-viral closed-ended DNA（ceDNA），通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒進(jìn)入人體，這項(xiàng)技術(shù)能避開基于病毒的基因治療中典型的免疫反應(yīng)。Generation Bio自2018年來(lái)，先后完成三輪融資，并于2020年5月進(jìn)行了IPO，同年6月于納斯達(dá)克上市。
Generation Bio的產(chǎn)品線包括針對(duì)肝臟和視網(wǎng)膜的罕見病和流行疾病的八個(gè)項(xiàng)目，其中苯丙酮尿癥（PKU）和A型血友病進(jìn)展最快，處于臨床前研究階段。
▲圖片來(lái)源：Generation Bio官方網(wǎng)站
深圳市免疫基因治療研究院是經(jīng)深圳市人民政府批準(zhǔn)設(shè)立的具有獨(dú)立法人資格的二類事業(yè)單位。研究院主要研究方向是針對(duì)癌癥的CAR-T免疫細(xì)胞治療及針對(duì)基因相關(guān)疾病的治療。
深圳市免疫基因治療研究院采用雙重干細(xì)胞基因療法治療多項(xiàng)遺傳疾病，對(duì)七種基因疾病進(jìn)行深入研究，包括異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、地中海貧血、血友病、視網(wǎng)膜眼睛疾病、X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷和范可尼貧血。
▲圖1 深圳市免疫基因治療研究院擬采用的雙重干細(xì)胞基因治療示意圖
雖然，我國(guó)在1991年就開展了首個(gè)針對(duì)血友病的基因治療臨床試驗(yàn)，但是直到近幾年才有血友病基因療法進(jìn)一步開展臨床階段。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所&血液病醫(yī)院與華東理工大學(xué)共同申請(qǐng)的靜脈輸注基于AAV的基因療法BBM-H901用于治療血友病B臨床試驗(yàn)（NCT04135300）于2019年10月發(fā)起，這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)AAV基因治療臨床試驗(yàn)。
深圳市免疫基因治療研究院的YUVA-GT-F801、YUVA-GT-F901分別用于治療A型血友病與B型血友病，目前也處于1期臨床試驗(yàn)階段。
此外，深圳市免疫基因治療研究院還有關(guān)于地中海貧血、范可尼貧血的基因治療試驗(yàn)也正開展臨床。
五加和基因成立于2005年，技術(shù)團(tuán)隊(duì)從事病毒載體系統(tǒng)研究20余年，公司致力于為pre-IND和IND階段基因藥物提供符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的病毒載體制品研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)。
公司董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理董小巖博士在2000年建立本元正陽(yáng)基因技術(shù)股份有限公司基因治療新藥研發(fā)平臺(tái)。2003年，其自主研發(fā)使用AAV載體的血友病B基因藥物研發(fā)項(xiàng)目AAV2-hFIX獲批，系中國(guó)首個(gè)被批準(zhǔn)的血友病B基因治療藥物臨床方案。2005年創(chuàng)建北京五加和，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)用于治療B型血友病、A型血友病、SMA、DMD、ALS、遺傳性高脂血癥、青光眼等26種疾病的基因藥物。
至善唯新成立于2018年，是一家專注rAAV基因藥物研發(fā)與顛覆式生產(chǎn)的國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)軍企業(yè)。公司擁有基因療法領(lǐng)域的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)始人董飚從事rAAV病毒載體研究超過(guò)十年，在基因療法藥物設(shè)計(jì)與規(guī)?；a(chǎn)方面均取得了突破性進(jìn)展，治療領(lǐng)域涵蓋血液疾病、罕見病等多個(gè)疾病領(lǐng)域。
至善唯新?lián)碛腥蝾I(lǐng)先的新型rAAV生產(chǎn)系統(tǒng)，針對(duì)A型血友病和B型血友病都有了相應(yīng)的rAAV基因藥物臨床管線布局，已經(jīng)完成臨床前的動(dòng)物模型驗(yàn)證。其中，針對(duì)B型血友病的臨床管線是公司眼下重點(diǎn)推進(jìn)的項(xiàng)目，利用有自主專利的規(guī)?；d體生產(chǎn)技術(shù)和高效IX因子，開發(fā)治療B型血友病的rAAV藥物，該項(xiàng)目將于2021年提交臨床批件注冊(cè)申報(bào)。除布局血友病方向的管線外，至善唯新利用自身在于rAAV基因治療領(lǐng)域儲(chǔ)備的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在抗衰老和神經(jīng)退行性疾病方向也有相應(yīng)的管線布局，包括針對(duì)帕金森癥、老年癡呆癥的rAAV基因藥物研究等。
▲圖片來(lái)源：天眼查官方網(wǎng)站
至善唯新成立不足半年，便獲得由川創(chuàng)投領(lǐng)投的數(shù)千萬(wàn)人民幣天使輪融資；2021年2月，又完成了數(shù)億元人民幣的A輪融資，用來(lái)加速基因療法管線的推進(jìn)，其中，君實(shí)生物持有至善唯新約6.6%的股權(quán)。
信念醫(yī)藥成立于2018年，致力于基因治療藥物的產(chǎn)業(yè)化研發(fā)和臨床應(yīng)用，包括腺相關(guān)病毒基因治療載體的前端篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化、GMP生產(chǎn)、臨床質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)等。信念醫(yī)藥計(jì)劃從生物科技公司逐步轉(zhuǎn)型為生物醫(yī)藥公司，目前已完成數(shù)千萬(wàn)的天使輪與數(shù)億元的 A 輪融資。
信念的產(chǎn)品布局主要專注在開發(fā)以AAV為載體的基因療法，產(chǎn)品線包括血友病 A、血友病 B、帕金森癥、老年黃斑變性、粘多糖貯積癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、遺傳性血管水腫、嗜血細(xì)胞綜合征、法布里疾病等適應(yīng)癥，其中研發(fā)最快的兩個(gè)產(chǎn)品就是血友病B和血友病A。
華東理工大學(xué)與血液所申報(bào)的血友病基因治療產(chǎn)品BBM-H901正是出自信念醫(yī)藥的子公司上海信致醫(yī)藥科技有限公司臨床藥物生產(chǎn)場(chǎng)地，位于華東理工大學(xué)國(guó)家大學(xué)科技園梅隴基地內(nèi)。
此外，國(guó)際上還有很多公司正在積極布局血友病基因治療產(chǎn)品，如諾和諾德與藍(lán)鳥生物于2019年10月達(dá)成合作協(xié)議，雙方合作重點(diǎn)利用藍(lán)鳥生物的megaTAL技術(shù)開發(fā)A型血友病的基因療法；再生元與Intellia Therapeutics擴(kuò)大雙方自2016年的合作，交易額達(dá)1億美元，雙方合作重點(diǎn)是開發(fā)治療A型血友病和B型血友病的潛在CRISPR / Cas9編輯基因治療候選藥物；賽諾菲與合作已久的慢病毒載體開發(fā)商Oxford BioMedica（OXB）利用其開發(fā)和生產(chǎn)用于治療血友病的慢病毒載體，首次開發(fā)基于慢病毒的體內(nèi)給藥血友病基因療法等。
基因療法用于β地中海貧血
地中海貧血（Thalassemia，地貧）即珠蛋白生成障礙性貧血，是一組常染色體遺傳的溶血性貧血疾病，其致病機(jī)制是珠蛋白基因缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導(dǎo)致血紅蛋白的組成成分改變，進(jìn)而引發(fā)紅細(xì)胞壽命縮短，表現(xiàn)為慢性溶血性貧血。根據(jù)珠蛋白鏈缺乏種類不同，地中海貧血分為α型、β型、δβ型、δ型和ebgδ型，其中臨床上以β和α型地貧最為常見，α-地貧又分靜止型、輕型、中間性和重型；β-地貧又分輕型、中間型和重型。
▲圖2 β-地貧致病機(jī)制示意圖
目前，針對(duì)β-地貧的療法有輸血替代治療、脾臟切除和造血干細(xì)胞移植治療等。其中定期輸血是臨床上比較常規(guī)的治療方案，患者需要終身治療，治療費(fèi)用昂貴且易產(chǎn)生輸血副反應(yīng)，還須同時(shí)接受去鐵治療，但去鐵治療也同樣會(huì)伴隨嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用鐵螯合劑包括得斯芬、奧貝安可、恩瑞格等；對(duì)于經(jīng)正常輸血治療及去鐵治療后鐵負(fù)荷仍增加的患者考慮脾臟切除，但此治療方案會(huì)增加嚴(yán)重?cái)⊙Y發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)重癥β-地貧患者效果仍差強(qiáng)人意；造血干細(xì)胞移植治療是目前能夠根治的唯一方案，可通過(guò)骨髓移植、外周血干細(xì)胞移植、臍血移植等方案將健康人的造血干細(xì)胞移植至病人體內(nèi)，但配型十分困難，且供體來(lái)源有限，即使配型成功仍需長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物，治療費(fèi)用也十分昂貴。
在β 地中海貧血（TDT）治療領(lǐng)域，也有一些新藥獲批，BMS的Reblozyl就是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療β 地中海貧血相關(guān)貧血的藥物，同時(shí)也是十多年來(lái)第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于需要輸注紅細(xì)胞（RBC）且接受一種紅細(xì)胞生成刺激劑治療失敗的骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者的新治療方案。特別值得注意的是，在需要立即糾正貧血的患者中，Reblozyl不適用于作為紅細(xì)胞輸注的替代品。此前，華爾街投行Jefferies分析師預(yù)測(cè)，Reblozyl獲FDA批準(zhǔn)后的年銷售峰值將達(dá)到20億美元。
基因療法為β地中海貧血提供了新的治療思路，將造血干細(xì)胞從病人自身的外周血中收集后，通過(guò)病毒載體導(dǎo)入正常的珠蛋白基因以使細(xì)胞功能恢復(fù)正常，再將改造后的造血干細(xì)胞回輸給病人。這種治療方案的優(yōu)勢(shì)在于，供體來(lái)源不需要通過(guò)捐贈(zèng)、異體移植，解決了干細(xì)胞來(lái)源不足以及配型困難等問(wèn)題，一次治療就可能滿足永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治療方案。
2019年5月，全球首個(gè)治療輸血依賴型β地中海貧血的基因療法Zynteglo獲得歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準(zhǔn)，也有多家企業(yè)正在進(jìn)行β 地中海貧血基因療法的臨床及臨床前的實(shí)驗(yàn)研究。
▲表2 處于臨床階段的部分β 地中海貧血基因治療候選療法這種一次性的基因治療方法，可直接解決β地中海貧血的內(nèi)在基因病因，有潛力使患者擺脫輸血依賴（輸血非依賴），一旦成功，患者將終身受益。
研發(fā)基因療法用于治療β地中海貧血的代表公司：
藍(lán)鳥生物公司（bluebird bio）創(chuàng)立于1992年，總部位于美國(guó)，原名Genetix Pharmaceuticals, Inc.，于2010年9月改為bluebird bio，是一家致力于為治療嚴(yán)重的遺傳疾病和罕見疾病開發(fā)革命性基因療法的臨床階段生物技術(shù)公司。
藍(lán)鳥生物的基因產(chǎn)品LentiGlobin治療β 地中海貧血已獲EMA批準(zhǔn)，這是針對(duì)β-地中海貧血的首款基因療法，LentiGlobin的另一適應(yīng)癥SCD正處于臨床研究階段。
▲圖片來(lái)源：bluebird bio官方網(wǎng)站
Orchard成立于2015年，位于英國(guó)，是一家致力于為患有嚴(yán)重和危及生命的孤兒疾病的患者提供變革性基因治療的公司，將利用離體自體造血干細(xì)胞基因治療的潛力來(lái)恢復(fù)正常的基因功能。
OTL-300是一種實(shí)驗(yàn)性自體體外慢病毒基因療法，2018年4月，Orchard從葛蘭素史克收購(gòu)該基因療法，EMA已授予OTL-300治療TDT的優(yōu)先藥物資格。繼收購(gòu)GSK基因療法后，Orchard獲1.5億美元C輪融資，隨后IPO上市。
▲圖片來(lái)源：Orchard官方網(wǎng)站
CRISPR Therapeutics于2013年10月成立于瑞士，研究中心在馬薩諸塞州劍橋，由獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的Emmanuelle Charpentier及其同事創(chuàng)立，致力于利用其專利 CRISPR/Cas9 基因編輯平臺(tái)開發(fā)革命性藥物。Vertex成立于1989年，是一家致力于開發(fā)治療嚴(yán)重疾病藥物的生物技術(shù)公司，囊性纖維化治療領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，目前已上市多款囊性纖維化療法。CRISPR Therapeutics與Vertex也建立了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，開發(fā)基于CRISPR技術(shù)的基因治療方案。
2015年，CRISPR與Vertex達(dá)成合作，雙方協(xié)議利用CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)去發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對(duì)人類疾病內(nèi)在基因原因的潛在新療法，CTX001就是利用這項(xiàng)合作的首個(gè)成果。2018年，CTX001獲得了美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新藥研究申請(qǐng)批件，這也是全球首個(gè)由制藥公司發(fā)起的體外CRISPR療法的新藥臨床試驗(yàn)。目前，CTX001處于I/II期臨床試驗(yàn)階段，獲得了FDA 授予的再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法（RMAT）、快速審評(píng)通道、孤兒藥和罕見兒科疾病藥物稱號(hào)，還獲得EMA授予的針對(duì)鐮狀細(xì)胞病和 β 地中海貧血的孤兒藥稱號(hào)以及針對(duì)鐮狀細(xì)胞病的優(yōu)先審評(píng)藥物資格。
▲圖片來(lái)源：CRISPR官方網(wǎng)站
由CRISPR領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物張鋒和Jennifer Doudna共同創(chuàng)建的Editas成立于2013年，是最早上市的CRISPR-Cas9技術(shù)公司。
公司的研發(fā)管線中治療伯氏先天性黑蒙癥的EDIT-101療法進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其次是EDIT-301療法，用于鐮狀細(xì)胞病與β 地中海貧血。
▲圖片來(lái)源：Editas官方網(wǎng)站
上文提到，Sangamo與Pfizer合作開發(fā)A型血友病基因療法SB-525，Sangamo還與Sanofi合作將ZFN基因編輯技術(shù)應(yīng)用于輸血依賴性β-地中海貧血的治療，其相關(guān)產(chǎn)品ST-400處于1/2期臨床試驗(yàn)階段。
近年來(lái)，Sanofi不斷布局基因療法領(lǐng)域。自2018年1月完成收購(gòu)專注于血友病的Bioverativ公司后，Sanofi也公布了許多基因療法相關(guān)的積極消息，除與Sangamo合作開發(fā)ST-400外，雙方還共同研究治療鐮狀細(xì)胞病的基因療法BIVV003；2019年，Sanofi首個(gè)基于AAV的基因療法進(jìn)入臨床，用于治療由常染色體隱性鳥苷酸環(huán)化酶2D（GUCY2D）突變引起的Leber先天性黑朦（LCA）的罕見眼科疾??；2021年2月，Sanofi與Sirion也達(dá)成合作，雙方共同開發(fā)基于病毒載體的基因傳遞技術(shù)。
博雅輯因成立于2015年，是一家致力于通過(guò)國(guó)際前沿的基因組編輯技術(shù)，為多種遺傳疾病和癌癥加速藥物研究以及開發(fā)創(chuàng)新療法的生物醫(yī)藥企業(yè)。博雅輯因有造血干細(xì)胞平臺(tái)、通用型CAR-T平臺(tái)、體內(nèi)療法-RNA堿基編輯平臺(tái)、高通量基因組編輯篩選-新藥研發(fā)平臺(tái)四大平臺(tái)。其中，造血干細(xì)胞平臺(tái)通過(guò)基因編輯自體造血干細(xì)胞，針對(duì)β地中海貧血病和其他貧血病的創(chuàng)新療法。
博雅輯因利用四大技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)開發(fā)了十余條產(chǎn)品管線，其中進(jìn)展最快的是一種體外基因療法，針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的ET-01和針對(duì)癌癥的異體CAR-T ET-02。ET-01基于CRISPR的基因編輯療法，通過(guò)提高患者胎兒血紅蛋白水平彌補(bǔ)正常β血紅蛋白的不足。臨床前研究證明了該方法的可行性。2020年10月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理了我國(guó)首個(gè)CRISPR基因編輯療法臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。
▲圖片來(lái)自：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)
博雅輯因的ET-01項(xiàng)目也受到國(guó)際上的認(rèn)可，2019年，在第61屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）上，博雅輯因發(fā)布了其β地中海貧血基因編輯治療項(xiàng)目的規(guī)?；a(chǎn)及臨床前安全性和有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
▲圖片來(lái)自：博雅輯因官方網(wǎng)站
呈諾醫(yī)學(xué)（Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.）創(chuàng)立于2017年，由中英兩國(guó)科學(xué)家創(chuàng)辦。公司立足于自主研發(fā)的iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)，致力于開發(fā)國(guó)際前沿的創(chuàng)新型功能細(xì)胞治療藥物。
呈諾醫(yī)學(xué)擁有成熟的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）制備技術(shù)，以此為基礎(chǔ)研發(fā)了針對(duì)罕見病、帕金森、糖尿病和心血管疾病的治療產(chǎn)品，現(xiàn)階段將側(cè)重于法布雷（Fabry）和漸凍癥（ALS），這兩種罕見病在中國(guó)有十幾萬(wàn)患者需要治療。另外，呈諾醫(yī)學(xué)的腫瘤免疫細(xì)胞產(chǎn)品以自然殺傷細(xì)胞（NK）為基礎(chǔ)，從技術(shù)角度看，CAR-NK療法安全性更好，且易獲得，易操控，免疫原性較低；從臨床結(jié)果看， CAR-NK對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果同CAR-T療法也不相上下。
▲圖片來(lái)源：呈諾醫(yī)學(xué)官方網(wǎng)站
跟據(jù)clinicaltrials.gov顯示，呈諾醫(yī)學(xué)CRISPR-Cas9處理的誘導(dǎo)造血干細(xì)胞治療β地中海貧血試驗(yàn)處于早期1期臨床試驗(yàn)階段，未有其他進(jìn)展，官方網(wǎng)站也未查詢到相關(guān)管線信息。
▲圖片來(lái)源：https://www.clinicaltrials.gov
本導(dǎo)基因成立于2018年，是一家基因治療創(chuàng)新藥物開發(fā)的企業(yè)，擁有mRNA遞送與基因編輯平臺(tái)、第四代慢病毒載體平臺(tái)、溶瘤病毒平臺(tái)，主要用于治療糖尿病黃斑變性、濕性老年黃斑變性（wAMD）、造血系統(tǒng)遺傳疾病等疾病。
本導(dǎo)基因的基因添加——BDlenti平臺(tái)使用先進(jìn)的慢病毒載體遞送技術(shù)，有效地提高了病毒產(chǎn)量以及造血干細(xì)胞的感染效率。BDlenti遞送技術(shù)加入了獨(dú)特的優(yōu)化策略，可以降低基因整合突變的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，讓治療性基因在患者體內(nèi)長(zhǎng)期表達(dá)，而不會(huì)因?yàn)榛虺聊У舣熜А?/p>
▲圖片來(lái)源：本導(dǎo)基因官方網(wǎng)站
基于BDlenti遞送技術(shù)，本導(dǎo)基因開發(fā)了治療地中海貧血癥的基因療法BD211，目前也是公司開發(fā)的產(chǎn)品管線中進(jìn)展較快的基因療法之一，適應(yīng)癥還包括鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥，但目前僅處于技術(shù)開發(fā)階段。此外，本導(dǎo)基因還在2020年6月完成了千萬(wàn)級(jí)人民幣的pre-A輪融資，用于推進(jìn)基于mRNA遞送的基因治療產(chǎn)品的臨床應(yīng)用。
▲圖片來(lái)源：本導(dǎo)基因官方網(wǎng)站
上海邦耀生物科技有限公司成立于2013年，依托在基因編輯、免疫學(xué)領(lǐng)域的強(qiáng)大技術(shù)實(shí)力和科研團(tuán)隊(duì)，致力于基因編輯與細(xì)胞治療的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，以及基因突變引起的遺傳疾病的基因治療。
邦耀生物已搭建基因編輯、細(xì)胞治療與基因治療三大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，其中基因編輯治療β 地中海貧血癥、PD1定點(diǎn)整合的非病毒CART、以及UCART等項(xiàng)目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果。
▲圖片來(lái)源：邦耀生物官方網(wǎng)站
2019年3月，Nature Medicine在線發(fā)表了邦耀生物關(guān)于基因編輯療法用于地貧治療的研究成果。結(jié)果表明，通過(guò)CRISPR/Cas9技術(shù)重新開啟胎兒期的γ珠蛋白的表達(dá)，從而代替有缺陷的β珠蛋白，達(dá)到緩解地貧癥狀的目的，具有很大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
瑞風(fēng)生物成立于2019年，是一家以基因編輯為核心技術(shù)的藥物創(chuàng)新企業(yè)，目前處于臨床前階段。
基于革新性的基因編輯技術(shù)，瑞風(fēng)生物目前在遺傳病、復(fù)雜疾病和腫瘤領(lǐng)域等皆有管線布局，其中進(jìn)展最快的β-地中海貧血基因編輯療法。
▲圖片來(lái)源：瑞風(fēng)生物官方網(wǎng)站
除制藥企業(yè)之間的合作，還有醫(yī)院與企業(yè)合作共同開發(fā)β地中海貧血基因療法，如廣州南方醫(yī)院與廣東銥科基因科技有限公司共同申報(bào)一項(xiàng)基因治療重癥β地中海貧血的研究（NCT03276455），銥科基因是賽爾生物的控股子公司，首席研究員李春富博士有“中國(guó)地貧之父”之稱，目前該研究處于1/2期臨床研究階段；意大利IRCCS San Raffaele醫(yī)院使用GLOBE慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)自體HSC的策略，與Orchard等共同申報(bào)的β 地中海貧血基因治療臨床試驗(yàn)正處于I/II期臨床試驗(yàn)階段（NCT02453477），這也是第一個(gè)同時(shí)應(yīng)用于成人和兒科患者的β 地中海貧血基因治療臨床試驗(yàn)。
鐮狀細(xì)胞?。⊿ickle Cell Disease，SCD）是一組由β-珠蛋白基因突變引起的遺傳性紅細(xì)胞疾病。正常情況下，健康的紅細(xì)胞呈圓盤狀，易于在血管中移動(dòng)，將氧氣輸送至身體的各個(gè)部位，但基因突變所導(dǎo)致的鐮狀紅細(xì)胞阻礙血液流動(dòng)，從而引發(fā)貧血等其他嚴(yán)重問(wèn)題，特別是血管阻塞性危象（vaso-occlusive crises，VOC）。VOC也被稱為鐮狀細(xì)胞疼痛危象（sickle cell pain crisis，SCPC），是由多細(xì)胞粘附或阻斷血流的細(xì)胞簇所觸發(fā)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性和慢性危及生命的并發(fā)癥和死亡。它是SCD患者急診室就診和住院的最常見原因，在SCD患者中，當(dāng)多個(gè)血細(xì)胞粘在一起并黏附在血管上時(shí)，VOC就會(huì)發(fā)生，導(dǎo)致阻塞，但是目前能夠預(yù)防VOC的方案也非常有限。
目前，針對(duì)SCD的治療方法包括藥物治療、輸血和干細(xì)胞移植。
最早被批準(zhǔn)用于治療鐮狀細(xì)胞疾病的藥物是Hydroxyurea（羥基脲），但該藥物只能用來(lái)緩解癥狀，并不能治愈；2017年，Emmaus Medical公司研發(fā)的Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）被FDA批準(zhǔn)用于治療5歲及以上的SCD患者，有助于限制血管阻塞性危象的持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率；2019年，有兩款治療SCD的藥物獲得FDA的上市批準(zhǔn)，分別是諾華研發(fā)的Adakveo（Crizanlizumab）與Global Blood Therapeutics（GBT）研發(fā)的Oxbryta（Voxelotor），Crizanlizumab是首款獲批治療VOC的靶向療法，2020年在歐洲也獲得了批準(zhǔn)；但目前這兩款藥均未在國(guó)內(nèi)獲批。干細(xì)胞移植法可以治愈SCD，但是供體來(lái)源有限，在臨床上也有諸多局限。
2017年，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，通過(guò)基因治療“治愈”了一位15歲鐮狀細(xì)胞病患者。能徹底治愈SCD的基因療法被寄予厚望，目前大家也在進(jìn)行積極的嘗試。
▲表3 處于臨床階段的部分鐮狀細(xì)胞病基因治療基因療法區(qū)別于傳統(tǒng)小分子、單雙抗藥物等治療方式，在治療具有遺傳性的血液疾病上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，大多數(shù)公司在開展試驗(yàn)研究時(shí)可能也不止選擇一個(gè)適應(yīng)癥。如同一種基因療法可能會(huì)應(yīng)用于治療地中海貧血與鐮狀細(xì)胞病中，前者是應(yīng)用基因療法技術(shù)改變血紅蛋白結(jié)構(gòu)，后者是改變細(xì)胞形狀。
研發(fā)基因療法用于治療鐮狀細(xì)胞病的代表公司：
瑞士生物制藥公司Roivant Sciences的子公司Aruvant Sciences是一家臨床階段生物制藥公司，致力于開發(fā)針對(duì)罕見疾病的變革性療法并將其商業(yè)化。
Aruvant的主要候選產(chǎn)品ARU-1801是一種針對(duì)SCD的個(gè)體潛在治愈型慢病毒基因療法，目前正處在臨床試驗(yàn)階段。作為一次性治療SCD的基因療法，ARU-1801目前已經(jīng)獲得FDA治療SCD的罕見兒科疾病資格認(rèn)定（RPD）和孤兒藥資格（ODD）以及EMA授予的優(yōu)先藥品資格（PRIME）。
▲圖片來(lái)源：Aruvant 官方網(wǎng)站
CSL Behring是澳洲最大上市醫(yī)療公司、全球血液制品巨頭CSL的子公司。上文在介紹UniQure的血友病管線時(shí)也提到，CSL Behring與UniQure就B型血友病患者的基因治療產(chǎn)品達(dá)成合作，早前CSL Behring也曾收購(gòu)美國(guó)生物科技公司Calimmune及其專有的體外造血干細(xì)胞基因治療平臺(tái)，其造血干細(xì)胞基因療法便是用于治療鐮狀細(xì)胞疾病及b地中海貧血。
CSL Behring研發(fā)管線中，除治療SCD的基因療法CSL200外，也有血漿衍生血紅素療法CSL889，該療法也獲得了歐盟委員會(huì)和FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。此外，還有已上市的治療A型血友病的Afstylaò與治療B型血友病的Idelvionò。
▲圖片來(lái)源：CSL Behring官方網(wǎng)站
Graphite Bio創(chuàng)立于2019年，是一家美國(guó)基因編輯技術(shù)服務(wù)商，Graphite的技術(shù)方法基于其科學(xué)聯(lián)合創(chuàng)始人Matthew Porteus博士和Maria Grazia Roncarolo博士的學(xué)術(shù)成果，Matthew Porteus博士同時(shí)也是CRISPR Therapeutics的科學(xué)創(chuàng)始人。Graphite成立時(shí)間雖短，但已經(jīng)進(jìn)行了兩輪融資，在2021年的3月15日，Graphite完成了1.5億美元的B輪融資，此前完成4500萬(wàn)美元的A輪融資。
Graphite Bio主要利用基因編輯與造血干細(xì)胞移植技術(shù)進(jìn)行療法開發(fā)。目前，Graphite管線上已經(jīng)有6款在研基因療法，適應(yīng)證包括SCD、X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病和戈謝病等。2020年12月，Graphite宣布，治療SCD的候選藥物GPH101的IND申請(qǐng)已獲FDA批準(zhǔn)，首個(gè)臨床I/II期試驗(yàn)即將啟動(dòng)，Graphite計(jì)劃2021年初開始招募CEDAR臨床試驗(yàn)，也讓我們期待這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果（clinicaltrials.gov上尚未收錄）。
▲圖片來(lái)源：Graphite 官方網(wǎng)站
Intellia公司成立于2014年，公司創(chuàng)始人詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）獲得 2020 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，是CRISPR基因編輯領(lǐng)域的權(quán)威人士。
OTQ923/HIX763是Intellia與Novartis合作開發(fā)的一種基于CRISPR/Cas9基因組編輯的造血干細(xì)胞（HSCs）療法，用于治療SCD。Novartis對(duì)于基因治療領(lǐng)域也在積極布局，2018年，Novartis以87億美金收購(gòu)基因治療公司AveXis，并獲得全球首個(gè)治療SMA的基因治療產(chǎn)品Zolgensma；2020年，Novartis又以2.8億美元收購(gòu)Vedere Bio公司，并獲得其全套的眼科疾病基因治療平臺(tái)，擴(kuò)大在基因治療和細(xì)胞療法領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。目前，Novartis在基因領(lǐng)域有4項(xiàng)臨床項(xiàng)目、19個(gè)臨床前項(xiàng)目。
▲圖片來(lái)源：Intellia官方網(wǎng)站
Beam成立于2017年，是首家利用單堿基編輯技術(shù)開發(fā)精準(zhǔn)基因藥物的生物技術(shù)公司，由張鋒教授、David Liu教授以及J. Keith Joung教授共同創(chuàng)立。2020年2月，Beam在納斯達(dá)克上市，IPO當(dāng)日募集超1.8億美元；2021年2月，Beam宣布，以1.2億美元收購(gòu)用于基因療法的非病毒載體遞送工具的開發(fā)商Guide Tx，加碼基因療法研究。
在Beam的產(chǎn)品管線上我們能看到，暫時(shí)還未有在研候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。Beam用于治療血液疾病的基因療法BEAM-101和BEAM-102是基于電穿孔技術(shù)，將基礎(chǔ)編輯工具插入從患者體內(nèi)提取的細(xì)胞中，以治療TDT和SCD，預(yù)計(jì)會(huì)在2021年內(nèi)開始第一次人體臨床試驗(yàn)。
▲圖片來(lái)源：Beam官方網(wǎng)站
加利福尼亞大學(xué)Mark研究了一種治療SCD的療法 CRISPR_SCD001，該療法使用CRISPR/Cas9編輯過(guò)的造血干細(xì)胞（稱之為CRISPR_SCD001藥品）進(jìn)行移植（HSCT）。另外還有像上文中提到的bluebird bio、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、本導(dǎo)基因等制藥企業(yè)、科研院校及機(jī)構(gòu)也在積極開發(fā)SCD的基因療法。
范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性血液系統(tǒng)疾病，與DNA鏈間鉸鏈修復(fù)缺陷而引起的染色體不穩(wěn)定有關(guān)。除典型的血液系統(tǒng)癥狀之外，還可能伴隨骨骼畸形、性發(fā)育不全等，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥如骨髓衰竭、急性髓樣白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合癥（MDS）等。2018年5月國(guó)家衛(wèi)健委公布的《第一批罕見病目錄》中，范可尼貧血與地中海貧血均被收錄。
對(duì)于范可尼貧血的第一線治療是雄性激素療法和造血生長(zhǎng)因子療法，但是只有50%-75%的患者對(duì)藥物治療有反應(yīng)。雄激素療法代表藥如羥甲烯龍（oxymetholone），在治療中通常是羥甲烯龍聯(lián)合較小量潑尼松，但在治療期間要注意肝功損害等毒副作用問(wèn)題；造血生長(zhǎng)因子如G-CSF和GM-CSF能改善造血，特別是對(duì)于中性粒細(xì)胞減少的患者，能增加其中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，代表藥如首款口服血小板生成素艾曲泊帕（Eltrombopag，Promacta，Revolade）。
造血干細(xì)胞移植法（HSCT），特別是HLA匹配同胞供者異基因造血干細(xì)胞移植法（MSDallo-HSCT）是治療范可尼貧血最有效方法，不僅能夠治愈范可尼貧血患者，也能預(yù)防并發(fā)癥白血病的發(fā)生，但仍需要面對(duì)供體來(lái)源的問(wèn)題。 目前，基因治療的研究正在火熱進(jìn)行中，臨床上也亟需為范可尼貧血患者開發(fā)更有效的療法。
▲表4 處于臨床階段的部分范可尼貧血基因治療候選療法相對(duì)于其他的遺傳性血液疾病如血友病、地中海貧血等，基因療法用于范可尼貧血的研究相對(duì)較少，但這也并不影響我們從科學(xué)理論的角度出發(fā)，去相信基因療法會(huì)成為范可尼貧血等疾病的終結(jié)者。
研發(fā)基因療法用于治療范可尼貧血的代表公司：
Rocket是一家多平臺(tái)基因治療公司，應(yīng)用成熟的慢病毒載體（LVV）和腺相關(guān)病毒載體（AAV）基因治療平臺(tái)，開發(fā)罕見的、毀滅性疾病的基因療法。
Rocket現(xiàn)有5項(xiàng)基因治療候選產(chǎn)品，其中4項(xiàng)基于LVV平臺(tái)所開發(fā)，1項(xiàng)基于AVV平臺(tái)。目前進(jìn)展最快的是用于治療范可尼貧血的基因療法RP-L102和用于促進(jìn)白細(xì)胞粘附的基因療法RP-L201。其他的基因療法包括治療Danon病的RP-A501、治療丙酮酸激酶缺乏癥（PKD）的RP-L301以及治療小兒惡性骨硬化?。↖MO）的RP-L401也均處在臨床試驗(yàn)研究階段。
▲圖片來(lái)源：Rocket官方網(wǎng)站
StrideBio成立于2015年，是一家專注于開發(fā)基于腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法的公司。StrideBio于2018年獲得1570萬(wàn)美元的A輪融資，在2021年3月，StrideBio又完成超額認(rèn)購(gòu)的B輪融資8150萬(wàn)美元，該資金將用于進(jìn)一步優(yōu)化公司產(chǎn)品管線。
StrideBio利用其專有的STRIVE?平臺(tái)，設(shè)計(jì)改造AAV載體，以呈現(xiàn)獨(dú)特的AAV衣殼，改進(jìn)基因療法的組織特異性、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率等?；谠摷夹g(shù)，StrideBio與Takeda、Sarepta等公司展開合作，管線中進(jìn)展最快的是治療范可尼貧血的基因療法STRX-110與治療尼曼匹克癥C型的STRX-210。
▲圖片來(lái)源：Stridebio官方網(wǎng)站
另有消息稱，Abeona公司曾采用一種新型的基于CRISPR/Cas9基因編輯方法的療法ABO-301（AAV-FANCC）用于治療范可尼貧血，但目前在該公司的研發(fā)管線中并未看到ABO-301的研究進(jìn)展，其他渠道也未查到相關(guān)信息。
▲圖片來(lái)源：Abeona官方網(wǎng)站
國(guó)內(nèi)研究范可尼貧血進(jìn)入臨床階段的是深圳市免疫基因治療研究院，目前正在招募志愿者中，這也該研究院基因治療血液遺傳疾病的第三個(gè)研究方向。
▲圖片來(lái)源：深圳市免疫基因治療研究院官方網(wǎng)站
基因療法除能用于治療血友病、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病及范可尼貧血等遺傳性血液疾病外，也有研究者利用基因技術(shù)治療血液腫瘤。
致力于異體CAR-T療法開發(fā)的法國(guó)生物公司Cellectis開發(fā)了一款用于治療急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的UCART123，該療法通過(guò)TALEN技術(shù)基因編輯異體T細(xì)胞，使之特異性靶向AML和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（Blastic Plasmacytoid Dendritic CellNeoplasm，BPDCN）細(xì)胞表面的CD123抗原而發(fā)揮作用。2017年2月，UCART123獲得美國(guó)FDA的IND批準(zhǔn)，用于治療成為第一款由FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的此類產(chǎn)品，但UCART123后續(xù)的臨床試驗(yàn)并不順利。同年9月，臨床試驗(yàn)中便出現(xiàn)了一個(gè)BPDCN的患者死亡事件，隨后就被FDA叫停，并要求Cellectis在安全性上重新設(shè)計(jì)，2個(gè)月后FDA才恢復(fù)該療法的臨床試驗(yàn)，根據(jù)clinicaltrials.gov顯示，目前該療法仍處于1期臨床試驗(yàn)階段。
▲圖片來(lái)源：Cellectis官方網(wǎng)站
不僅是Cellectis公司，Precision BioSciences/施維雅也開發(fā)了CD19導(dǎo)向、同種異體嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）PBCAR0191，用來(lái)治療晚期B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）。Precision通過(guò)其專有的ARCUS?基因組編輯平臺(tái)在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾，在T細(xì)胞受體（TCR）位點(diǎn)插入CAR基因并同時(shí)敲除TCR，進(jìn)行體外擴(kuò)增后再回輸至患者體內(nèi)以達(dá)到治療目的?；谠撈脚_(tái)技術(shù)，Precision也構(gòu)建了包括多個(gè)通用型CAR-T免疫細(xì)胞療法和數(shù)個(gè)體內(nèi)基因校正療法的管線。2019年3月，PBCAR0191正式開啟了1期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括B-ALL和非霍奇金淋巴瘤，根據(jù)clinicaltrials.gov顯示，目前該療法處于1/2期臨床試驗(yàn)階段。
▲圖片來(lái)源：Precision官方網(wǎng)站
除上述Biotech之外，越來(lái)越多的大型制藥公司正在積極投入到基因療法的布局中，通過(guò)并購(gòu)、合作開發(fā)等方式介入這一領(lǐng)域，獲得強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)力量。像文中提到的輝瑞、賽諾菲、諾華等公司就在血友病、地中海貧血等血液疾病領(lǐng)域與基因治療公司合作開發(fā)。
▲表5 部分大型制藥企業(yè)在血液遺傳病領(lǐng)域的合作情況
綜合來(lái)看，國(guó)外的基因治療行業(yè)大步向前，國(guó)內(nèi)的企業(yè)也在快速追趕。就本篇內(nèi)容分析，全球開展基因治療血液遺傳疾病臨床試驗(yàn)研究最多的國(guó)家是美國(guó)，大概占比65%，中國(guó)也在積極開展，占比近20%，其他國(guó)家如英國(guó)、意大利、西班牙、法國(guó)等也在進(jìn)行血液疾病的臨床研究，但與美國(guó)和中國(guó)相比還是較為落后；并且，這些研究與開發(fā)血液遺傳病基因療法的企業(yè)一半也是注冊(cè)在美國(guó)，還有約三分之一是中國(guó)企業(yè)，我國(guó)的基因行業(yè)正逐漸興起。目前，美國(guó)的基因治療進(jìn)展仍穩(wěn)居首位，我國(guó)雖緊隨其后，但也有一定的距離，這有可能是長(zhǎng)久以來(lái)，兩國(guó)在生物領(lǐng)域這一大板塊上科研和技術(shù)的水平、臨床治療經(jīng)驗(yàn)的積累以及政策監(jiān)管的實(shí)施和投入等多方面差距導(dǎo)致的。
在血液遺傳病的基因治療領(lǐng)域，僅有治療β 地中海貧血的Zynteglo獲EMA批準(zhǔn)有條件上市，其他進(jìn)展較快的、有希望緊隨其后上市的屬適應(yīng)癥為SCD的Zynteglo（β 地中海貧血獲批）、BioMairn的BMN270、Sangamo/輝瑞的SB-525，這些產(chǎn)品均處于3期臨床試驗(yàn)階段。國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域的研究雖在數(shù)目上比較樂(lè)觀，但臨床研究基本處在臨床前或1期臨床試驗(yàn)階段，不過(guò)國(guó)內(nèi)的監(jiān)管部門也隨著這一技術(shù)的快速發(fā)展而不斷出臺(tái)新的相關(guān)政策，以更加規(guī)范、全面的實(shí)施監(jiān)管?；虔煼ㄒ苍S會(huì)成為中國(guó)實(shí)現(xiàn)彎道超車，拉近與國(guó)外生物技術(shù)水平距離的機(jī)會(huì)。在2020年10月，我國(guó)也迎來(lái)了首個(gè)CRISPR基因編輯療法臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這一里程碑事件也會(huì)激勵(lì)著越來(lái)越多國(guó)內(nèi)新興技術(shù)的企業(yè)取得革命性的突破。
基因療法能夠從“根本”去解決問(wèn)題，所以，該治療方案被認(rèn)為有望治愈傳統(tǒng)藥物不能解決的疾病。對(duì)于如血友病、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病等的血液遺傳疾病，基因療法是較為理想治療方案，通過(guò)改造缺陷基因達(dá)到徹底治愈疾病的目的；其他比較熱門的適應(yīng)癥還包括遺傳性眼部疾病如遺傳性視網(wǎng)膜疾病、遺傳性視神經(jīng)病變等。隨著技術(shù)的進(jìn)步，基因療法將會(huì)在越來(lái)越多的適應(yīng)癥上展現(xiàn)良好的治療效果，我們應(yīng)持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域的發(fā)展。
